Der am weitesten entwickelte Medikamenten-Kandidat ist APG101, ein humanes,
lösliches Fusionsprotein zwischen dem extrazellulären Teil des CD95-Rezeptors
und dem Fc-Teil von IgG. CD95, ein so genannter Todesrezeptor, wird durch den
CD95-Liganden aktiviert und löst so die Apoptose aus.
APG101 verhindert die CD95L-vermittelte Apoptose durch Blockade des Liganden, so
dass er nicht mehr an seine Zielzellen binden und damit die Apoptose auslösen
kann. Dadurch werden diese Zellen geschützt.
Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Blockierung von CD95L eine
wesentliche Rolle in der Pathophysiologie verschiedener Krankheiten spielt, die
sich durch ein Übermaß an Apoptose auszeichnen, wie z.B. Herzinfarkt, akute
„Graft-versus-Host Disease“ (aGvHD), Sepsis und Schlaganfall.
APG101 zeigt eine dosis-abhängige Wirkung in einer Reihe von Tiermodellen für
die oben genannten Krankheiten und befindet sich derzeit in der Entwicklung für
die Verhinderung der aGvHD. Das GMP-Material von APG101 wird von dem Jülicher
Biotechnologie-Unternehmen Celonic hergestellt.
2006 erhielt Apogenix von der Europäischen Kommission den Orphan Drug Status für
APG101 zur Verhinderung der aGvHD. Der Start der klinischen Phase-I-Studien für
diese Indikation ist für Anfang 2008 geplant.
APG101 ist durch vier Patentfamilien geschützt, die sowohl dessen
Zusammensetzung als auch dessen Anwendung in verschiedenen Indikationen
umfassen.
Vorteile gegenüber anderen therapeutischen Ansätzen: Akute Graft-versus-Host Disease
Bei der aktuen Graft-versus-Host Disease (aGvHD) töten transplantierte Spender-T-Zellen Empfängerzellen, indem die CD95L-vermittelte Apoptose blockiert wird. APG101 entfaltet seine therapeutische Wirksamkeit, indem es an CD95L bindet und somit die CD95L-vermittelte Apoptose blockiert. Die alloreaktive Zytotoxizität der Spender-T-Zellen wird teilweise neutralisiert und somit die Ausprägung einer aGvHD verhindert. Es wurde bereits gezeigt, dass der erwünschte Graft-versus-Tumor Effekt, durch den transplantierte Spender-T-Zellen verbliebene Tumorzellen angreifen, über einen anderen apoptotischen Signalweg ausgelöst wird, bei dem der Apoptose-Ligand TRAIL eine zentrale Rolle spielt. Dieser Signalweg wird nicht von APG101 beeinflusst.
Mit gängigen therapeutischen Behandlungsmethoden, wie z.B. mit immunosuppressiven Medikamenten, kann lediglich eine beschränkte Reduktion der Ausprägung von aGvHD erreicht werden. Viel gravierender ist jedoch, dass diese Behandlung den GvT Effekt unterdrückt und somit das Risiko für den Patienten erhöht, erneut an Leukämie zu erkranken. APG101 kann die schwerwiegenden Komplikationen, die in Verbindung mit z.B. allogenen Knochenmarkstransplantationen auftreten, merklich lindern und dabei den erwünschten GvT Effekt erhalten.
Vorteile gegenüber anderen therapeutischen Ansätzen: Myokard-Infarkt
APG101 entfaltet seine therapeutische Wirksamkeit durch die Blockade von CD95-vermittelter Apoptose, die bei der Pathogenese von Myokard-Infarkt (MI), Reperfusionsschäden, „Post-MI Remodeling“ und Herzinsuffizienz auftreten. Nach einem Myokard-Infarkt setzt das betroffene Gewebe, das so genannte Granulationsgewebe, übermäßig viel CD95 frei. Es konnte gezeigt werden, dass die Apoptose des Granulationsgewebes durch das CD95/CD95L-System gesteuert wird. Die Unterdrückung dieses Systems durch die Gabe von löslichem CD95 blockiert fehlangepasstes „Post-MI Remodeling“. Dieser Ansatz führt zu einer Verbesserung der Herzfunktion und den allgemeinen Überlebenschancen.
Demzufolge stellt eine therapeutische Blockade pro-apoptotischer Reize, wie dem CD95L, nach einem Herzinfarkt eine zusätzliche Indikation dar, die mit APG101 behandelt werden kann.